达英35 炔雌醇环丙孕酮片说明书
请仔细阅读(达英35 炔雌醇环丙孕酮片 (2mg/0.035mg)*21片)的作用说明，并在药师指导下购买和使用。
【药品名称】
通用名称：炔雌醇环丙孕酮片
商品名称：达英35
汉语拼音：Quecichunhuanbingyuntong Pian
【成份】本品为复方制剂，其组份为2mg醋酸环丙孕酮和0.035mg炔雌醇。
【性状】本品为浅黄色糖衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】治疗育龄妇女雄激素敏感所致的中重度痤疮(有或无皮脂溢)及/或多毛，这其中包括需要治疗这些症状的多囊卵巢综合症患者。对治疗痤疮，炔雌醇环丙孕酮片应用于不适宜采用局部治疗或全身抗生素治疗的痤疮。
【规格】每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg。
【用法用量】
给药途径：
口服
给药方法
要规律服用炔雌醇以取得治疗效果和所需的避孕保护。应该停止应用此前使用的激素避孕法。炔雌醇的剂量方案和大多数复方口服避孕药的常用方案类似。这样必须考虑采取同样的用药规则。正确服用复方口服避孕药，每年的失败率约为1%。不规律服用炔雌醇环丙孕酮片能导致经间期出血，并可能降低治疗和避孕的可靠性。
如何服用炔雌醇环丙孕酮片
必须按照包装所指方向每天约在同一时间用少量液体送服。每日1片，连服21天。停药7天后开始下一盒药，其间通常发生撤退性出血。通常在该周期最后一片药服完后2－3天开始出血，而在开始下一盒药时出血尚未结束。
如何开始服用炔雌醇环丙孕酮片
•既往没有使用激素避孕药（过去1个月）
应该在妇女自然月经周期的第1天开始服药(即月经出血的第1天)。也可以在第2－5天开始，但推荐在第一个治疗周期服药的头7天内，加用屏障避孕法。
•从复方激素避孕药（复方口服避孕药/COC）、阴道环或透皮贴剂改用
妇女应该最好在服用完最后一片原来的COC含激素药片后，立即开始服用炔雌醇环丙孕酮片，但最晚应在原来的COC的停药期末或使用不含激素药片期末服用。如果原来使用的是阴道环或透皮贴剂，妇女应该最好在其取出后当天服用炔雌醇环丙孕酮片，最晚应该在下次使用开始前服用本品。
•从单纯孕激素方法 （微丸、注射液、埋植剂）或从释放孕激素宫内节育系统（IUS）改服
可在任何时间从微丸（埋植剂或IUS应在取出日，注射液应在下一次注射日）改服复方醋酸环丙孕酮片，但应建议对所有这些情况，应在服药的最初7天内加用屏障避孕法。
•早期妊娠流产后
可以立即开始服药。在这种情况下，不需要加用其它避孕方法。
•分娩后或中期妊娠流产后
哺乳妇女参见【孕妇及哺乳期妇女用药】一节。
应建议妇女在分娩后或中期妊娠流产后第21－28天开始服药。如果开始较晚，应建议妇女在服药的最初7天内加用屏障法。然而，如果已经发生性行为，在实际开始服用复方醋酸环丙孕酮片之前，应该除外妊娠，或者妇女要等到她的第一次月经来潮时再服用。
漏服药的处理
如果使用者忘记服药的时间在12小时以内，对避孕的保护作用不会降低。一旦妇女想起，就必须立即补服，同时仍应在常规时间服用下一片药物。
如果忘记服药的时间超过12小时，避孕保护可能降低。漏服药的处理可遵循以下两项基本原则：
1．停止服药不能超过7天
2． 需要不间断地连服7天，以保持对下丘脑－垂体－卵巢轴的适当抑制
在日常使用中可给出如下建议：
·第1周
使用者应该在想起来时尽快服用最后漏服的药片，即使这意味着同时服用两片药。然后继续在常规时间服药。此外，在以后的7天内要加用屏障避孕法如避孕套。如果此前7天内已发生性行为，应考虑有妊娠的可能。漏服的药片越多并且越接近常规的停药期，发生妊娠的危险越高。
·第2周
使用者应该在想起来时尽快服用最后漏服的药片，即使这意味着同时服用两片药。然后继续在常规的时间服药。假若使用者在第1片漏服药的前7天内均正确服药，则不需要采用另外的避孕方法。但是，如果不是这种情况，或者漏服不止1片，那么应建议妇女加用其它的避孕方法7天。
·第3周
因为临近7天的停药期，所以可靠性降低的危险很大。但是，通过调整服药计划，仍可防止避孕保护作用的降低。假如妇女在漏服第1片药以前7天内均正确服药，则遵照以下两项建议的任一项，使用者没有必要采取另外的避孕措施。如果不是这种情况，建议妇女遵循这两项建议的第一项，并在以后的7天内采取另外的预防措施。
1.使用者必须在想起来时尽快服用漏服的最后一片药，即使如果这意味着同时服用两片药。然后继续在常规时间服药。这盒药服完后立即开始服用下一盒药，即两盒药之间没有停药期。使用者在第二盒药服完之前，不大可能有撤退性出血，但可能在服药期间出现点滴或突破性出血。
2.也可以建议妇女不再继续服用此周期药物。停药7天，包括漏服的天数，然后开始继续服用下一周期的药物。
如果妇女漏服药物，而且在随后的第一个正常停药间隔期没有发生撤退性出血，应考虑妊娠的可能。
对发生胃肠道紊乱给予的建议
如果发生严重的胃肠道不适，吸收可能不完全，那么则需要同时采用其它的避孕方法。
如果服药后3－4小时内发生呕吐，则吸收可能不完全。在这种情况时，可以考虑采用“漏服药的处理”的建议。如果妇女不想改变正常的服药计划，她必须从另一盒药中取出药物补服。
使用时间长度
作为避孕药，只要需要避孕而没有出现禁忌症，炔雌醇环丙孕酮片可以一直使用。
使用时间取决于雌性化症状的严重程度以及对治疗的反应，通常治疗需要进行几个月的时间。通常痤疮，脂溢性皮炎对治疗的反应要早于多毛症和脱发。
一般推荐在症状消退后再继续服用复方醋酸环丙孕酮片至少3－4个周期。如果恢炔雌醇环丙孕酮片治疗（在停药4周或更长时间后），应该考虑到静脉血栓栓塞（VTE）风险升高（见【注意事项】）。
特殊人群用药
肝脏损伤患者
有严重肝脏疾病的妇女只要肝脏功能指标未恢复至正常，禁用本品。见【禁忌】。
肾脏损伤患者
未对肾脏损伤患者进行过特殊研究，现有数据未显示本品用于肾脏损伤患者会引起任何变化。或遵医嘱。
【不良反应】
下列为可能的不良反应，这些不良反应在炔雌醇环丙孕酮片使用者中曾有报告，他们之间的联系既未肯定，亦未否定*：
*列出的是描述某一不良反应的最适宜的MedDRA术语（12.0版）。其它名称或相关的情况未在此列出，但也应该考虑。
下列严重不良事件在使用COCs的妇女中已有报道，在注意事项中已论述。
·静脉血栓栓塞
·动脉血栓栓塞
·脑血管意外
·高血压
·高甘油三酯血症
·葡萄糖耐量改变或外周胰岛素抵抗受影响
·肝脏肿瘤（良性和恶性）
·肝脏功能紊乱
·黄褐斑
·在有遗传性血管性水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状。
·病情发生或加重与COC关系尚未定论：胆汁淤积相关的黄疸和/或瘙痒；胆石形成；嘌呤症；系统性红斑狼疮；溶血性尿毒症综合征；舞蹈症；妊娠疱疹，耳硬化症相关听力丧失；克隆氏症，溃疡性结肠炎，宫颈癌。
使用口服避孕药患者的乳腺癌诊断率略微上升。由于乳腺癌在40岁以下妇女属罕见病，因此，增长的数字相对于乳腺癌总体风险是很小的。与COC关系尚未知。更多信息见【禁忌】和【注意事项】。
【禁忌】
含有雌、孕激素的复方制剂不能用于下列任何情况。如果使用这些制剂期间，首次出现下列任何一种情况，必须立即停药。
·出现血栓形成（静脉或动脉）或有血栓形成的病史（如：深静脉血栓形成，肺栓塞、心肌梗塞、脑血管意外）
·存在血栓形成的前驱症状或曾有相关病史（如：短暂脑缺血发作、心绞痛）
·累及血管的糖尿病
·存在静脉或动脉血栓形成的严重或多重危险因素也为禁忌症
·存在或曾有严重的肝脏疾病，只要肝功能值没有恢复正常
·存在或曾有肝脏肿瘤（良性或恶性）史
·已知或怀疑生殖器官或乳腺存在受性甾体激素影响的恶性肿瘤
·未确诊的阴道出血
·已知或怀疑妊娠
·哺乳
·对复方醋酸环丙孕酮片的任何成分过敏
复方醋酸环丙孕酮片不能用于男性。
【注意事项】
类似炔雌醇环丙孕酮片的雌、孕激素复方的临床与流行病学经验主要依据复方口服避孕药(COCs)。因此，下列与COCs使用有关的警告也适用于炔雌醇环丙孕酮片。
警告
如果下述任何一种情况∕危险因素存在，对于每位妇女应权衡应用炔雌醇环丙孕酬片的益处与可能出现的危险，在她决定开始使用前与她进行讨论。如果以下任何情况或危险因素加重、恶化或首次出现，妇女应与医生联系。医生应决定是否需要停用炔雌醇环丙孕酮。
？循环系统疾病
流行病学的研究已经表明，使用复方口服避孕药(COCs)与动、静脉血栓形成以及血栓栓塞性疾病如心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞和卒中的危险性增加有关。这些事件的发生罕见。
使用第一年内发生静脉血栓栓塞(VTE)的危险性最高。在开始使用COC或再次(停药间隔期持续4周或更长时间)使用相同或不同的COC时，风险会增加。一项大型前瞻性3组队列研究数据显示．风险增加主要出现在最初3个月。
总之使用含低剂量雌激素([50μg炔雌醇)的COCs妇女．静脉血栓栓塞风险比未使用COCs且未怀孕妇女高2—3倍，但风险低于怀孕和分娩。
VTE可能导致死亡(1％-2％)。
VTE表现为深静血栓形成和∕或肺栓塞，在使用所有的COCs期间可能发生。
极为罕见的，有报告在服方避孕药使用者中其它血管发生血栓形成，如肝、肠系膜、肾或视网膜静脉和动脉。这些事件的发生是否与使用COCs有关．目前还没有一数的观点。
深静脉血栓形成(DVT)的症状包括：单侧腿肿胀或延腿部静脉肿胀；当站立或行走时腿部疼痛或压痛；腿部温暖感增加；腿部皮肤发红或变色。
肺栓塞(PE)的症状可能包括突发无原因气短或呼吸急促；究发咳嗽可能伴出血；胸部锐痛可能伴深呼吸增加；焦虑；严重的头晕或眩晕．快速或不规律心跳。这些症状中的一些(例如，气短、咳嗽)并非特有症状，可能源于其它常见或非严重事件(例如，呼吸道感染)。
动脉血栓栓塞事件可能包括脑血管意外，血管闭塞或心肌梗死(M1)。 脑血管意外症状可能包括：突发面部、臂部或腿部的麻水或无力．特别是单侧身体；突发意识模糊，语言或理解力障碍；突发单侧或双侧视力障碍；突发行走障碍，眩晕，失去平衡或协调能力；突发、严重或不明原因长期头疼；意识丧失或昏厥伴随或不伴随癫痫发作。其它血管闭塞征象可包括突发疼痛．肢体末端肿胀和淡蓝变色；急性腹痛。
心肌梗死(MI)的症状包括：疼痛，不适感，压迫感，沉重感，肺部、臂部或胸骨下挤压和充胀感．不适感辐射至背部、鄂部、喉咙、臂部、胃部；充胀感、消化不良或窒息感；出汗、恶性、呕吐或眩晕；极端虚弱、焦虑或气短；快述或不规律心跳。
动脉血栓栓塞事件可能导破死亡。
静脉或动脉血栓形成性或血栓栓塞性事件或脑血管意外危险性可随下列情况而增加：
- 年龄：
- 肥胖(体重指数超过30㎏／㎡)；
- 阳性家族史(如兄弟姐妹或双亲在较早年龄发生过静脉或动脉血栓栓塞)。如果怀疑存在家族遗传因素，在决定使用任何COC前．应向专家咨询；
- 长时间制动，大型外科手术，任何腿部手术，或较大的刨伤。在这些情况下可以建议停服COC (择期手术至少先停药4周)．直到完全恢复活动2周后再服药；
- 吸烟(大量吸烟且年龄增高进一步增加危险性，尤其是超过35岁的妇女)；
- 异常脂蛋白血症；
- 高血压；
- 偏头痛；
- 心脏瓣膜病；
- 心房纤颤。
关于静脉曲张和浅表性血栓性静脉炎在静脉血栓栓塞中的可能作用，没有一致意见。
应该考虑产褥期血栓栓塞的危险增加(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
与循环系统不良事件有关的其它临床情况包括糖尿病、多囊卵巢综台征、系统性红斑狼疮、溶血性尿毒症性综合征、慢性炎性肠道疾病(克隆氏病或溃疡性结肠炎)及镰状细胞疾病。
使用COC期间，偏头痛发作频率或严重程度增加(可能为脑血管意外的前驱症状)，出现这种情况可能需要立即停服COC。
提示可能有静脉或动脉血栓形成的遗传或获得性的生物化学因素，包括活化蛋白C (APC)抵抗，高半胱氨酸血症，抗凝血酶Ⅲ缺乏，蛋白C缺乏．蛋白s缺乏，抗磷脂抗体(抗心肌磷脂抗体，狼疮抗凝剂)
当权衡利弊时，医生应考虑到对一种病情的适当治疗可能减少相关的血栓形成的危险，以及与妊娠相关的血栓栓寨危险性高于与使用低剂量COCs([0.05mg炔雌酵)相关的危险性。
？肿瘤
对于宫颈癌来说最重要的危险因素是持续性的HPV感染。一些流行病学研究已经显示长期使用COC会进一步增加此种危险，但是仍然存在争议，即这种增加的危险性在多大程度上可归因于混淆作用，如宫颈筛选和包括使用屏障避孕法的性行为。
对于54项流行病学研究的荟萃分析显示，现正使用COCs的 妇女诊断为乳腺癌的相对危险性(RR=1.24)稍有增加。在停止COC使用后的10年间，增加的危险性逐渐消失。由于乳腺癌很少在40岁以下年龄的妇女中见到，因此，相对于乳腺癌的总体危脸性，正在使用和近期使用COC者中诊断乳腺癌增加的数目很少。这些研究没有提供因果证据。所见的危险性增加，可能是由于对COC使用者的乳腺癌诊断较早，COC的生物效应，或两者的综台。诊断的乳腺癌在曾使用者中比从未使用者中临床上常更为早期。
COCs使用者中曾有报告发生罕见的良性肝脏肿瘤，甚至更罕见的恶性肝脏肿瘤。在个别病例中，这些肿瘤引起危及生命的腹腔内出血。服用COCs的妇女出现严重的上腹疼痛、肝脏肿大或有腹腔内出血的体征时，鉴别诊断应考虑肝脏肿瘤。
？其它情况
患有高甘油三酯血症或有家族史的妇女，服用COCs时胰腺炎的危险可能增加。
虽然在很多服用COCs的妇女中有报道血压轻度升高，但是有临床意义的升高罕见。然而，如果使用一种COC期间发生 持续有临床意义的高血压，则医生应该慎重考虑停用COC并且治疗高血压。如果经降压治疗后血压恢复正常，在适当的时候可以恢复服用COC。
有报告在妊娠期间和使用COC时，有下列情况发生或恶化，但是没有与使用COC有关的结论性证据：与胆汁淤积有关的黄疽和／或瘙痒；胆石形成；卟啉症；系统性红斑狼疮；溶血性屎毒症性综合征；Sydenham舞蹈病；妊娠疱疹；与耳硬化症相关的听力丧失。
在有遗传性血管性水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状。
急性或慢性肝脏功能异常需要停用COC，直到肝功能指标恢复正常。首次发生妊娠期的或既往使用性甾体激素期间发生的胆汁淤积性黄疸的复发，需停用COC。
虽然COCs可能影响外周胰岛素抵抗和糖耐量，但是没有证据表明服用低剂量COC(﹤O.O5㎎炔雌醇)的糖尿病患者需要改变治疗方案。但是，应仔细观察糖尿病的妇女服用COOs期间的情况。
克隆氏病和溃疡性结肠炎与使用COC有关。
偶尔出现黄褐斑，特别是有妊娠黄褐斑史的妇女。有黄褐斑倾向的妇女，服用COCs期间应避免暴露在阳光或紫外线辐射下。
如果患有多毛症的妇女，症状新近发展或明显加重，必须通过鉴别诊断明确病因（产生雄激素的肿瘤、肾上腺酶缺陷缺陷)。
每片本品含有31㎎乳糖。对于罕见遗传性半乳糖不耐受，拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的不能摄入乳糖的患者，应考虑。
医学检查∕咨询
开始使用或再次使用炔雌醇环丙孕酮片以前，应按照禁忌(见【禁忌】)和警告(见【注意事项】项下“警告”)的要求，采集完整的病史和进行全面的体格检查．并且应该定期复查。定期医疗评估也十分重要，因为禁忌(如短暂脑缺血发作等)或危险因素(如静脉或动脉血栓形成的家族史)可能在使用炔雌醇环丙孕酮片期间首次出现。这些医疗评估的频率与性质应该根据已确定的临床操作规程，并适合每名妇女的个体情况，但一般应对血压、乳房、腹部和盆腔器管及宫颈细胞学特别注意。
应告诉用药妇女口服避孕药不能防止HIV感染(艾滋病)和其它性传播疾病。
疗效降低
发生漏服(见【用法用量】项下“漏服药的处理”)、用药期间胃肠功能紊乱(见【用法用量】项下“对发生胃肠道紊乱给予的建议”)或同时服用其它药物(见【药物相互作用】)时，炔雌醇环丙孕酮片的避孕效果可能降低。
影响周期控制
所有雌激索孕激紊复方服用者可能发生不规则出血(点滴或突破性出血)，特别是使用的第一个月内。因此，评定任何不规则出血，要在约3个周期的适应期后才有意义。
如果不规则出血持续出现或在前一个规则周期后发生，则应考虑非激素原因，并采取适当的诊断措施．以除外恶性肿瘤或妊娠。这些可能包括刮宫术。
有些妇女在停药期可能没有发生撤退性出血。如果按照前述方法服用COC，妇女不大可能妊娠(见【用法用量】一节)。但是．如果没有按照这些方法服药而首次没有出现撤退性出血，或两次没有出现撤退性出血，则在继续服用COC前必须排除妊娠。
未进行过对驾驶和机械操作能力影响的研究。未观察到使用本品对驾驶和机械操作能力的影响。
使用本品期间，如出现任何不良事件／或不良反应，请咨询医生。
同时使用其它药品，请告知医生。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇
炔雌醇环丙孕酮片不能用于妊娠期。如果服用炔雌醇环丙孕酮片期间发生妊娠，应立即停药。（参见 临床前安全性资料）
哺乳期
哺乳期也禁用炔雌醇环丙孕酮片。醋酸环丙孕酮可进入哺乳妇女的乳汁。母亲剂量的约0.2%可通过乳汁到达新生儿，相当于剂量1mg/kg。在哺乳期，母亲每日的炔雌醇剂量的0.02%通过乳汁转运给新生儿。
【儿童用药】本品只能在初潮后使用。
【老年用药】不适用。本品不能用于绝经后。
【药物相互作用】
？药物相互作用
其它药物(酶诱导剂，某些抗生素)与雌孕激素联合应用药物如炔雌酵环丙孕酮片的相互作用，可引起突破性出血和∕或避孕失败。妇女如使用上述任一药物治疗，则应该在使用炔雌醇环丙孕酮片同时，暂时加用屏障避孕方法或选择其它方法避孕。与炔雌醇环丙孕酮片同时使用微粒体酶诱导药物时，应该在用药期间和停药后28天内，加用屏障避孕方法。
同时接受抗生素（除了利福平和灰黄霉素)治疗的妇女应加用屏障避孕方法至停药后7灭。如果加用屏障避孕方法的合并用药时间超过服用炔雌醇环丙孕酮片包装的最后一片的时间，则应该继续服用下一盒炔雌醇环丙孕酮片而没有通常的停药期。
减弱炔雌醇环丙孕酮片效果的物质(酶诱导剂和抗生素)
酶诱导(肝代谢增加)：诱导微粒体酶产生的药物可以通过造成性激素清除增加而发生药物相互作用。(如苯妥英、巴比妥酸盐、扑米酮、卡马西平和利福平；怀疑的药物有奥卡西平、托吡酯、非尔氨酯、灰黄霉素，以及含有圣约翰草的产品。)
另外，有报告HIV蛋白酶(如利托那韦)、非核苷逆转录酶抑制剂(如奈韦拉平)以及二者联合使用，会对肝脏代谢具有潜在的影响作用。
抗生素(影响肝肠循环)：有临床报道提示给予某些抗生紊后雌激素的肝肠循环将减少，这将降低炔雌醇浓度。(如青霉素、氨苄西林，四环索) COCs对其它药物的影响雌∕孕激素复方制剂，如炔雌醇环丙孕酮片，可影响某些药物的代谢。相应地，其血浆和组织浓度可能升高(如环孢霉索)或降低(如拉莫三嗪)。
注意：为发现可能的药物相互作用，应该参考联合用药的处方资料。
其它相互作用
？实验室检查
使用炔雌醇环丙孕酮片类制剂，可能影响某些实验室检查结果，包括肝脏、甲状腺、肾上腺和肾功能的生化指标，(载体)蛋白血浆水平，如皮质醇结台球蛋白和脂质∕脂蛋白部分，碳水化合物代谢指标，以及凝血和纤溶指标。变化通常保持在正常的实验室指标范围内。
【药物过量】
没有关于服药过量造成的严重有害作用的报告。这种情况下可能发生的症状为：恶心、呕吐以及在年轻女孩有轻微的阴道出血。没有解毒 药物，进一步处理为对症治疗。
【药理毒理】
药效学特性
由皮脂腺和毛囊组成的毛囊皮脂腺单位是对雄激素敏感的一个皮肤组成部分。痤疮，脂溢性皮炎，妇女多毛症和雄激素性脱发都是这一靶器官异常而造成的临床表现，可能的原因是其敏感性增加或雄激素的血清浓度增高。炔雌醇环丙孕酮片中所含的两种成份都会对高雄激素状态产生有益的影响：醋酸环丙孕酮是雄激索在受体水平的竞争性拮抗剂，可以对靶细胞的雄激素合成产生抑制效应，并可通过抗促性腺效应来降低雄激素的血液浓度。其抗促性腺效应又被炔雌醇所增强，炔雌醇还上调了血浆中的性激素结合球蛋白(SHBG)的合成。结果造成了循环中游离的可生物利用的雄激素的减少。
一项大型前赡性3组队列研究表明使用低剂量雌激素(炔雌醇[0.05㎎)COCs的妇女中，诊断为VTE的发生率范围在8-10∕10000妇女年。最近的数据显示未使用COC且未妊娠者中诊断为VTE的发生率大约为4.4∕10000妇女年，妊娠期妇女或产后妇女范围在20-30∕10000妇女年。
这样通常在用炔雌醇环丙孕酮片治疗3-4个月后可使已有的痤疮皮痔痊愈。头发与皮肤的过量油脂一般消退较早。通常伴随脂溢性皮炎的脱发也同样会减轻。不过在有轻型多毛症，特别是面部汗毛稍多的妇女中，治疗结果常需在用药数月后才会明显表现出来。
炔雌醇环丙孕酮片的避孕作用是以多种因素的相互作用为基础的。其中最重要的是抑制排卵和改变宫颈分泌。除了避孕作用以外，雌孕激素联合应用虽有【注意事项】和【不良反应】中提及的不利特性，还有很多有利的特性：月经周期更有规律，痛经减轻，出血量也减少。后者又可使缺铁的发生率降低。
临床前安全性资料
？炔雌醇
有关炔雌醇的毒性特点已经众所周知。除了本产品说明书其它章节已经包括的内容以外，没有其它相关的临床前资料可以再为处方医生提供另外的安全性信息。
？醋酸环丙孕酮
全身毒性
基于重复剂量毒性的传统研究的临床前资料未显示对于人类有特别的危险性。
胚胎毒性∕致畸性
对这量种活性成份联合使用的胚胎毒性研究显示，在外生殖器发育前的器官发生期使用该药未发现预示有致畸作用。在对激素敏感的生殖器官分化期给予高剂量醋酸环丙孕酮可能导致雄性胎儿出现雌性化特征。曾在子宫内接触醋酸环丙孕酮的男性新生儿，未观察到任何雌性化体征。然而，妊娠是使用炔雌醇环丙孕酮片的禁忌症。
生殖毒性和致癌性
用醋酸环丙孕酮进行的公认的生殖毒性一线检验显示阴性结果。但是进一步的实验显示醋酸环丙孕酮可以在大鼠和猴子的肝细胞及新鲜离体人肝细胞中形成DNA加合物(且DNA修复活性增强)，在狗的肝细胞中DNA加合物水平极低。
这种DNA加合物在全身暴露下形成，而这也正是在推荐的醋酸环丙孕酮剂量方案下预计可能发生的。醋酸环丙孕酮治疗在体内可能造成局灶性的、可能是癌前的肝损伤，表现为在雌性大鼠中细胞酶发生改变，在携带作为靶突变的细菌基因的转基因鼠中突变率增高。
临床经验和高质量的流行病学试验至今并不支持在人体中肝肿瘤发生率增加。对啮齿类动物的醋酸环丙孕酮的肿痛发生研究，也没有表明有特异性肿瘤发生的倾向性。
然而，必须记住性甾体激素能促进某些激素依赖性组织与肿瘤的生长。
总的来说，如果遵照说明书中的推荐剂量应用于给定的适应症，现有研究结果未发现如何证据反对炔雌醇环丙孕酮片在人体使用。
【药代动力学】
醋酸环丙孕酮
吸收
口服醋酸环丙孕酮后吸收迅速而且完全。单次服药约1.6小时后达到血清峰浓度15ng／ml。生物利用度约为88％。
分布
醋酸环丙孕酮几乎专一性地与血清白蛋白结合。血药总含量中仅有3.5％-4.0％以游离类固醇的形式存在。炔雌醇造成的性激素结合球蛋白(SHBG)的增加并不影响醋酸环丙孕酮的血清蛋白结合。醋酸环丙孕酮的表观分布容积约为986±437L。
代谢
醋酸环丙孕酮几乎能完全代谢。发现的血浆主要代谢产物为15β- 0H-CPA，它是通过细胞色素P450酶CYP3A4形成。血清清除率约为3.6ml／min／㎏。
清除
醋酸环丙孕酮血清水平分两个时相下降，分别以半衰期0.8小时和2.3-3.3天为特征。部分醋酸环丙孕酮以原型排泄。代谢物以1∶2的比率从尿和胆汁排出。代谢物排泄半衰期约为1.8天。
稳态
醋酸环丙孕酮的药代动力学不受SHBG水平影响。每天服药，血药水平在后半个治疗周期会上升约2.5倍，达到稳态。
炔雌醇
吸收
口服炔雌醇吸收迅速而且完全。口服1.6小时后可达血清峰浓度71pg／ml。通过吸收和肝脏的首过效应，炔雌醇被大量代谢，从而导致平均口服生物利用度约为45％，且个体差异很大，约为20％-65％。
分布
炔雌醇高度但非特异性地与血清白蛋白结合(约98％)。它可造成血清SHBG浓度增加。测得的表观分布容积约为2．8-8．6 L／㎏。
代谢
炔雌醇在到达全身各系统前先在小肠粘膜和肝脏内结合。炔雌醇主要被芳香羟基化代谢，但形成多种羟基、甲基化代谢物，这些代谢产物以游离或与葡糖苷酸或硫酸盐相结合的形式存在。报告的清除率约为2.3-7ml／min／㎏。
清除
炔雌醇血清水平在两个处理相下降，半衰期分别为1小时和10．20小时。炔雌醇不以原型排泄，代谢物在尿液和胆汁以4：6比率排泄，半衰期约为1天。
稳态
在后半个治疗周期炔雌醇的血药水平在比单剂量高出60％时即可达到稳态。
【贮藏】密闭，30°C以下。妥善储存所有药物．勿使儿童接触。
【包装】铝箔和聚氯乙烯透明膜组成的水泡眼包装（边缘热封）。21片/盒。
【有效期】60个月。
【执行标准】进口药品注册标准JX20040148
【批准文号】国药准字J20140114
【生产企业】拜耳医药保健有限公司广州分公司
